Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão
O Dr Nobuyuki Takahashi, do Center for Cancer Research (CCR) do National Cancer Institute (NCI) em Bethesda, Maryland, apresentou na “2020 IASLC World Conference on Lung Cancer” (que decorreu entre 27 e 31 de Janeiro de 2021) um trabalho que revela importantes conclusões: O sequenciamento completo do exoma revela que quase metade dos doentes com cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) tem uma mutação da linha germinativa que pode estar associada ao desenvolvimento da doença, sendo que essas mutações poderão servir para desenvolver terapêuticas dirigidas e permitir o rastreio em cerca de 10% dos indivíduos.
O Dr. Takahashi e colegas realizaram o sequenciamento do exoma total do DNA da linha germinativa de células mononucleares do sangue periférico retiradas de 77 indivíduos com CPPC e 10 indivíduos com cancro extrapulmonar de pequenas células. Esta coorte envolveu indivíduos recrutados nos Estados Unidos que participaram de ensaios clínicos da NCI, todos os quais haviam sido tratados com quimioterapia à base de platina.
Depois de examinar 607 genes associados ao desenvolvimento do cancro, os investigadores descobriram que 43,7% dos doentes abrigavam uma mutação patogênica ou provavelmente patogênica em 35 genes. Em 9 doentes (10,3%), as variantes genéticas identificadas foram consideradas acionáveis, oferecendo a oportunidade de aconselhamento genético e triagem para os doentes e seus familiares.
Notavelmente, dois terços das mutações da linha germinativa identificadas ocorreram dentro de genes envolvidos nas vias de reparo do DNA. A sequenciação completa do exoma revelou perda de heterozigosidade de MLH1, BRCA2 e SMARCA4, enfatizando a importância desses genes na formação do tumor e como potenciais alvos de tratamento.
Quando o grupo do Dr. Takahashi aplicou o mesmo processo de sequenciamento do exoma total da linha germinativa a uma coorte independente de 79 pacientes com CPPC, eles descobriram que uma proporção semelhante de indivíduos – 40,2% – possuía uma mutação germinativa deletéria, validando seus resultados iniciais. Além disso, os tipos de mutações também eram semelhantes, com os genes envolvidos no reparo de danos ao DNA novamente predominando.
Em outra etapa de validação, o grupo comparou os resultados de sequenciamento para a coorte NCI com aqueles de uma coorte de mais de 53.000 indivíduos livres de cancro do Exome Aggregation Consortium (ExAC). Mutações da linha germinativa em MUTYH, CHEK1, RAD51D e BRCA2 foram cerca de 6 a 4.000 vezes mais prováveis de serem encontradas na coorte NCI com SCLC em comparação com a coorte ExAC livre de cancro.
Ao avaliar se as mutações patogênicas estavam ligadas a características clínicas, os pesquisadores descobriram que o genótipo da linha germinativa se correlacionou com uma maior probabilidade de ter um familiar de primeiro grau com história de cancro (odds ratio [OR] 1,82) ou cancro de pulmão (OR 2,60) .
Indivíduos com genótipo de linha germinativa mostraram uma redução de 56% no risco de recorrência (HR 0,44) após quimioterapia à base de platina, em comparação com indivíduos sem essas mutações.
A implicação destes achados em termos de terapêutica foi testada num único doente com CPPC e uma mutação BRIP1 da linha germinativa. BRIP1 está envolvido no complexo BRCA1, e a sua mutação da linha germinativa monoalélica está associada a um alto risco de cancro do ovário. Na verdade, o doente tinha vários membros da família com cancro endometrial ou do pulmão, e a sua irmã tinha cancro peritoneal primário com a mesma variante BRIP1 (Figura). O tratamento deste doente com um inibidor da topoisomerase 1, em combinação com um inibidor PARP, resultou em uma redução de 64% no tamanho da lesão hepática e resolução da dor.
Em resumo, estas descobertas sugerem que o CPPC pode ter uma predisposição hereditária e isso pode ter implicações substanciais no desenvolvimento de terapias alvo e no rastreio direcionado para doentes e suas famílias.
